华东师大董开武课题组JACS：对映选择性脱羧氢原子转移

有机化学

作者：X-MOL

2025-02-17

羧酸因其稳定、无毒及来源广的特点，是理想的化学原料。直接对映选择性脱羧反应可以高效地将外消旋酸转化为结构和功能多样的分子。在这些反应中，氧化还原中性的脱羧反应提供了一种直接的方法来获取生物分子和天然产物中常见的手性中心，通常可以采用两种终止途径，即质子转移(PT)到烯醇中间体和氢原子转移(HAT)到碳自由基中心，来实现脱羧氢化反应(图1a)。然而，传统方法多依赖于β-羰基/氰基羧酸，自芳基丙二酸脱羧酶的应用以来，基于金鸡纳碱骨架的硫脲、联萘骨架的α-氨基酯、手性磷酸和基于二氨基环己烷的N-磺酰胺各种手性有机催化剂被开发出来，并通过氢键和/或离子对相互作用实现不对称的PT过程(图1b)。而在HAT转移过程中，氢原子体积小和反应中间体平面结构缺乏立体差异，实现高对映选择性一直是巨大挑战。

图1. 对映选择性脱羧氢化

近日，华东师范大学化学与分子工程学院董开武（点击查看介绍）课题组基于前期发展的新型手性硫酚氢供体催化剂 (J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 16248−16256) 与光催化脱羧相结合，提出了一种全新的“对映选择性脱羧氢原子转移反应”，成功实现了手性3-取代吲哚啉类化合物的高效合成（图2）。并通过优化反应条件（如溶剂TFE/HFIP混合体系、-45°C低温），团队最终实现了高达95:5的对映选择性和92%的产率。这一策略突破了传统方法的限制，无需过渡金属参与，条件温和且环境友好。

图2. 手性硫醇催化对映选择性脱羧氢原子转移反应

该方法展现出强大的底物适应性：取代基兼容性强，溴、碘、三氟甲基、甲氧基等官能团均可稳定存在（如产物2a-2f）；耐受敏感基团，烯烃、炔烃、羟基等易被金属催化剂破坏的基团也能“毫发无损”（如2t-2w）；药物分子合成，成功应用于雌激素（2ao）、布洛芬（2ap）等药物片段的修饰，为复杂分子构建提供新途径（图3）。

图3. 底物范围

该方法不仅展现出广泛的底物适应性,并可以进行克级放大；取得的手性3-取代吲哚啉产物也可以通过简单的转化，实现抗肿瘤抗生素CC-1065砌块对映体的合成（图4），为药物分子和天然产物的合成提供了新思路。

图4. 催化剂的再利用、克级反应和合成应用

通过实验与理论计算结合，作者揭示了反应的核心机理：羧酸在光催化剂作用下生成平面自由基中间体，手性硫醇催化剂通过π-π相互作用与自由基中间体结合，优先从特定方向（如Re面）转移氢原子，形成单一手性产物，硫醇在供氢后生成的硫醇负离子可被溶剂质子化再生，实现催化循环。计算结果表明，硫醇催化剂中的3,5-双三氟甲基苯基与自由基的苯环形成强π-π作用，而手性醚结构则通过空间排斥进一步稳定过渡态，最终使目标路径能量降低3.4 kcal/mol，选择性大幅提升（图5）。

图5. DTF计算

综上，华东师范大学董开武教授团队提出了一种全新的“对映选择性脱羧氢原子转移反应”，成功实现了手性3-取代吲哚啉类化合物的高效合成。这一方法不仅产率高、立体选择性优异，还展现出广泛的底物适用性，为药物分子和天然产物的合成提供了新思路。该研究成果发表于近期的《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）。文章第一作者为华东师范大学的博士研究生徐玉贵，理论计算由该校副研究员沈超仁博士完成。该项工作得到了国家自然科学基金、上海市科/教委和中央高校基础研究经费的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective Decarboxylative Hydrogen-Atom Transfer Reaction

Yugui Xu, Chaoren Shen, Kaiwu Dong*

J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.4c18464

导师介绍

董开武

https://www.x-mol.com/university/faculty/315166